适应症和用法

劳拉替尼是一种激酶抑制剂，适用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，患者曾接受克唑替尼和至少一种其他转移性疾病的ALK抑制剂的治疗;或患者曾使用alectinib作为第一种ALK抑制剂治疗转移性疾病;或患者曾使用ceritinib作为第一种ALK抑制剂治疗转移性疾病。

剂量和给药

推荐剂量为每日口服毫克。

剂量形式和质量

片剂，25毫克或毫克每片。

禁忌症

与强CYP3A诱导剂同时使用。

警告和注意事项

1.伴随使用强CYP3A诱导剂的严重肝毒性风险：在启动LORBRENA之前，停用强CYP3A诱导剂治疗强CYP3A诱导剂的3个血浆半衰期。（2.3,5.1）

2.中枢神经系统（CNS）效应：中枢神经系统的影响包括癫痫发作，幻觉和认知功能的改变，情绪（包括自杀意念），言语，精神状态和睡眠。以相同或减少的剂量扣留并恢复LORBRENA或根据严重程度永久停止LORBRENA。（2.2,5.2）

3.高脂血症：开始或增加降脂药的剂量。根据严重程度，以相同或减少的剂量扣留并恢复LORBRENA。（2.2,5.3）

4.房室传导阻滞：根据严重程度，以相同或减少剂量停用并恢复LORBRENA。

（2.2,5.4）

5.间质性肺病/肺炎：在怀疑患有ILD/肺炎的患者中立即停用LORBRENA。永久停止LORBRENA治疗任何严重程度的ILD/肺炎。（2.2,5.5）

6.胚胎-胎儿毒性：可能导致胎儿伤害。告知女性对胎儿有潜在风险的生殖潜力。建议具有生殖潜力的男性和女性使用有效的非激素避孕方法。（5.6,7.2,8.1,8.3）

不良反应

最常见的不良反应（发生率≥20％）是水肿，周围神经病变，认知功能，呼吸困难，疲劳，体重增加，关节痛，情绪影响和腹泻。（6.1）

药物相互作用

1.CYP3A诱导剂：与强CYP3A诱导剂禁忌。避免与中度CYP3A诱导剂同时使用。（2.3,7.1）

2.CYP3A抑制剂：避免同时使用强CYP3A抑制剂;如果不能避免同时使用，则

减少LORBRENA剂量。（2.4,7.1）

3.CYP3A底物：避免与CYP3A底物同时使用，其中最小浓度变化可能导致严重

的治疗失败。（7.2）

用于特定人群

哺乳期：建议不要母乳喂养。（8.2）

劳拉替尼是一种激酶抑制剂，适用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，患者曾接受克唑替尼和至少一种其他转移性疾病的ALK抑制剂的治疗;或患者曾使用alectinib作为第一种ALK抑制剂治疗转移性疾病;或患者曾使用ceritinib作为第一种ALK抑制剂治疗转移性疾病。

2.1推荐剂量

劳拉替尼的推荐剂量是每天口服毫克，含或不含食物，直至疾病进展或不可接受的毒性[见临床药理学（12.3）]。

片剂整个吞咽，不要咀嚼，压碎或分裂药片。如果片剂破裂，破裂或不完整，请勿摄取。

每天在同一时间服用劳拉替尼。

2.2不良反应的剂量调整

建议的剂量减少是：首次减少剂量：劳拉替尼75mg每日口服一，第二次剂量减少：劳拉替尼50mg口服，每日一次

对于每天口服不能耐受50毫克的患者，永久性停用劳拉替尼。

表1中提供了LORBRENA不良反应的剂量修改。

表1推荐的LORBRENA不良反应剂量修改

基于国家癌症研究所（NCI）不良事件通用术语标准（CTCAE）4.0版的等级

2.3同时使用强或中等CYP3A诱导剂

服用强CYP3A诱导剂的患者禁用LORBRENA。在启动LORBRENA之前，停用强CYP3A诱导剂以获得强CYP3A诱导剂的3个血浆半衰期。避免同时使用LORBRENA和中度CYP3A诱导剂[见警告和注意事项（5.1），临床药理学（12.3）]。

2.4强CYP3A抑制剂的剂量缓和

避免同时使用含有强CYP3A抑制剂的LORBRENA。如果无法避免同时使用强效CYP3A抑制剂，请将LORBRENA的起始剂量从每日口服毫克减少至每日一次口服75毫克。

对于由于不良反应每天一次口服剂量减少75毫克且启动强CYP3A抑制剂的患者，

每天口服一次将LORBRENA剂量减少至50毫克。

如果停止同时使用强效CYP3A抑制剂，则将LORBRENA剂量（强CYP3A抑制剂的

3个血浆半衰期后）增加至启动强抑制剂前使用的剂量[见临床药理学（12.3）]。

片剂：25毫克：8毫米圆形，棕褐色，立即释放，薄膜包衣，一面用“Pfizer”压印，“25”和另一侧为“LLN”?毫克：8.5毫米×17毫米椭圆形，薰衣草，立即释放，薄膜包衣，一面用“Pfizer”压印，另一面用“LLN”4禁忌LORBRENA禁用由于可能导致严重肝毒性，服用强CYP3A诱导剂的患者[见警告和注意事项（5.1）]。

LORBRENA禁用于服用强CYP3A诱导剂的患者，因为可能存在严重的肝毒性[见警告和注意事项（5.1）]。

5.1伴随使用强CYP3A诱导剂的严重肝毒性风险

12名健康受试者中有10名发生严重肝毒性，接受单剂量LORBRENA和多日剂量的利福平（一种强CYP3A诱导剂）。50％的受试者发生4级丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，3级ALT或AST升高发生率为33％，2级ALT或AST升高发生率为8％。ALT或AST升高发生在3天内，并在中位数15天（7至34天）后恢复到正常范围内;在ALT或AST升高3级或4级的受试者中恢复的中位时间为18天，在2级ALT或AST升高的受试者中为7天。LORBRENA禁用于服用强CYP3A诱导剂的患者。在启动LORBRENA之前，停用强CYP3A诱导剂以获得强CYP3A诱导剂的3个血浆半衰期。

避免同时使用LORBRENA和中度CYP3A诱导剂。如果无法避免同时使用中度CYP3A诱导剂，则在开始LORBRENA后48小时监测AST，ALT和胆红素，并在开始LORBRENA后第一周监测至少3次。

根据每种药物的相对重要性，停用LORBRENA或CYP3A诱导剂治疗持续2级或更高的肝毒性[见临床药理学（12.3）]。

5.2中枢神经系统的影响

接受LORBRENA的患者可发生广泛的中枢神经系统（CNS）效应。这些包括癫痫发作，幻觉，认知功能，情绪（包括自杀意念），言语，精神状态和睡眠的变化。总体而言，接受LORBRENA治疗的患者中有54％发生CNS[见不良反应（6.1）]。在研究B7461中以任何剂量接受LORBRENA的名患者中，29％发生认知效应;这些事件中有2.1％是严重的（3级或4级）。24％的患者出现情绪影响;这些事件中有1.8％是严重的。言语效应发生在14％的患者中;这些事件中有0.3％是严重的。7％的患者出现幻觉;这些事件中有0.6％是严重的。2.1％的患者出现精神状态改变;这些事件中有1.8％是严重的。癫痫发作发生在3％的患者中，有时与其他神经系统发现相关。10％的患者出现睡眠效应。任何CNS效应首次发病的中位时间为1.2个月（1天至1。7年）。总体而言，1.5％的患者需要永久性停用LORBRENA以获得CNS效应;9％需要暂时停药，8％需要减少剂量。

保留并恢复相同剂量或减少剂量或根据严重程度永久停止LORBRENA[见剂量和给药方法（2.2）]

5.3高脂血症

接受LORBRENA的患者可能出现血清胆固醇和甘油三酯升高[见不良反应（6.1）]。在研究B7461中接受LORBRENA治疗的名患者中，总胆固醇3级或4级升高17％，甘油三酯3级或4级升高发生率为17％。高胆固醇血症和高甘油三酯血症的中位发病时间为15天。大约7％的患者需要暂时停药，3％的患者需要降低LORBRENA的剂量以降低胆固醇和甘油三酯的升高。80％的患者需要开始使用降脂药物，这些药物开始服用的中位时间为21天。

在高脂血症患者中开始或增加降脂剂的剂量。在开始LORBRENA后1个月和2个月开始LORBRENA之前监测血清胆固醇和甘油三酯，之后定期监测。第一次出现时以相同剂量扣留并恢复;根据严重程度恢复相同或减少剂量的LORBRENA复发[见剂量和给药方法（2.2）]。

5.4房室传导阻滞

接受LORBRENA的患者可发生PR间期延长和房室（AV）阻滞[见不良反应（6.1），临床药理学（12.2）]。在研究B7461中每天一次口服mg剂量的LORBRENA的名患者中，1％患有AV阻滞，0.3％经历了3级AV阻滞并且接受了心脏起搏器放置。

在启动LORBRENA之前监测ECG，之后定期监测。对于接受起搏器放置的患者，以减少剂量或相同剂量停用和恢复。在没有起搏器的患者中永久性地停止复发[见剂量和给药方法（2.2）]。

5.5间质性肺病/肺炎

LORBRENA可能发生与间质性肺病（ILD）/肺炎相关的严重或危及生命的肺部不良反应。在研究B7461中以任何剂量接受LORBRENA的患者中有1.5％发生ILD/肺炎，包括1.2％的患者中的3级或4级ILD/肺炎。一名患者（0.3％）停止LORBRENA治疗ILD/肺炎。

及时调查任何表现出ILD/肺炎（例如，呼吸困难，咳嗽和发烧）的呼吸道症状恶化的患者的ILD/肺炎。立即扣留LORBRENA患有疑似ILD/肺炎的患者。永久停止LORBRENA治疗相关的任何严重程度的ILD/肺炎[见剂量和给药方法

（2.2）]。

5.6胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的结果及其作用机制，LORBRENA在给孕妇服用时会造成胎儿伤害。在器官发生期间通过口服强饲法给怀孕大鼠和兔子施用lorlatinib导致畸形，植入后损失增加和母体暴露中的流产，其等于或小于人类暴露，推荐剂量为mg每日一次基于曲线下面积（AUC）。

建议孕妇对胎儿有潜在风险。建议具有生殖潜力的女性使用有效的非激素避孕方法，因为LORBRENA可以在LORBRENA治疗期间使激素避孕药无效，并且在最终剂量后至少6个月。建议男性与具有生殖潜力的女性伴侣在LORBRENA治疗期间使用有效避孕药，并在最终剂量治疗后使用3个月[见药物相互作用（7.2），特定人群使用（8.1,8.3），非临床毒理学（13.1）]。

标签中的其他地方描述了以下不良反应：

伴随使用强CYP3A诱导剂的严重肝毒性风险[见警告和注意事项（5.1）]

中枢神经系统影响[见警告和注意事项（5.2）]高脂血症[见警告和注意事项（5.3）]

房室传导阻滞[见警告和注意事项（5.4）]

间质性肺病/肺炎[见警告和注意事项（5.5）]

6.1临床试验经验

由于临床试验是在各种条件下进行的，因此在药物临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的比率进行比较，并且可能无法反映实际观察到的比率。

警告和注意事项中的数据反映了名ALK阳性或ROS1阳性，转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的LORBRENA暴露情况，这些患者参加了多组，多国，非比较，剂量发现，以及活动估计试验（研究B7461）接受LORBRENA，剂量范围为每天10毫克至毫克，单剂量或分次剂量。

下面描述的数据反映了在研究B7461中每天一次口服LORBRENAmg的名患有ALK阳性或ROS1阳性转移性NSCLC的患者中LORBRENA的暴露。LORBRENA暴露的中位持续时间为12.5个月（1天至35个月），52％的患者接受LORBRENA治疗≥12个月。患者特征的中位年龄为53岁（19至85岁），年龄≥65岁（18％），女性（58％），白人（49％），亚洲人（37％）和东部肿瘤协作组（ECOG））性能状态0或1（96％）。

最常见（≥20％）的不良反应是水肿，周围神经病变，认知功能，呼吸困难，疲劳，体重增加，关节痛，情绪影响和腹泻;最常见（≥20％）的实验室异常是高胆固醇血症，高甘油三酯血症，贫血，高血糖，AST增加，低蛋白血症，ALT增加，脂肪酶增加和碱性磷酸酶增加。

例患者中有32％发生严重不良反应;最常报告的严重不良反应为肺炎（3.4％），呼吸困难（2.7％），发热（2％），精神状态改变（1.4％）和呼吸衰竭（1.4％）。2.7％的患者发生致命的不良反应，包括肺炎（0.7％），心肌梗死（0.7％），急性肺水肿（0.3％），栓塞（0.3％），外周动脉闭塞（0.3％）和呼吸窘迫（0.3％）。8％的患者因不良反应而永久停用LORBRENA。

导致永久性停药的最常见不良反应是呼吸衰竭（1.4％），呼吸困难（0.7％），心肌梗死（0.7％），认知效应（0.7％）和情绪影响（0.7％）。大约48％的患者需要中断剂量。导致剂量中断的最常见不良反应是水肿（7％），高甘油三酯血症（6％），周围神经病变（5％），认知效应（4.4％），脂肪酶增加（3.7％），高胆固醇血症（3.4％），情绪影响（3.1％），呼吸困难（2.7％），肺炎（2.7％）和高血压（2.0％）。大约24％的患者因不良反应需要至少减少1剂量。导致剂量减少的最常见不良反应是水肿（6％），周围神经病变（4.7％），认知效应（4.1％）和情绪效应（3.1％）。

7.1其他药物对LORBRENA作用的影响

CYP3A诱导剂的影响

同时使用LORBRENA和强CYP3A诱导剂可降低洛林匹齐血浆浓度，这可能会降低LORBRENA的功效。伴随使用LORBRENA的效果

尚未研究对洛林匹齐血浆浓度的中度CYP3A诱导剂。

接受含有利福平（一种强CYP3A诱导剂）的LORBRENA的健康受试者发生严重肝毒性。在接受单次mg剂量LORBRENA和多日剂量利福平的12名健康受试者中，在83％的受试者中发生ALT或AST的3级或4级增加，并且ALT或AST的2级增加发生在8％。肝毒性的可能机制是通过LORBRENA和利福平激活孕烷X受体（PXR），它们都是PXR激动剂。伴随使用LORBRENA和也是PXR激动剂的中度CYP3A诱导剂的肝毒性风险尚不清楚。

LORBRENA禁用于服用强CYP3A诱导剂的患者。在启动LORBRENA之前，停用强CYP3A诱导剂以获得强CYP3A诱导剂的3个血浆半衰期。

避免同时使用LORBRENA和中度CYP3A诱导剂。如果无法避免同时使用中度CYP3A诱导剂，则按建议监测ALT，AST和胆红素[见剂量和给药方法（2.3），警告和注意事项（5.1），临床药理学（12.3）]。

强CYP3A抑制剂的影响

伴随强效CYP3A抑制剂的使用增加了洛瑞铂血浆浓度，这可能增加LORBRENA不良反应的发生率和严重程度。避免同时使用含有强CYP3A抑制剂的LORBRENA。如果无法避免同时使用，请按建议减少LORBRENA剂量[见剂量和给药方法（2.4），临床药理学（12.3）]。

7.2LORBRENA对其他药物的影响

CYP3A底物

同时使用LORBRENA会降低CYP3A底物的浓度[见临床药理学（12.3）]，这可能会降低这些底物的功效。避免同时使用LORBRENA与CYP3A底物，其中最小浓度变化可能导致严重的治疗失败。如果同时使用是不可避免的，请根据批准的产品标签增加CYP3A底物的剂量。

8.1怀孕

风险小结

根据动物研究的结果及其作用机制[见临床药理学（12.1）]，LORBRENA在给孕妇服用时会引起胚胎-胎儿伤害。没有关于LORBRENA在孕妇中使用的数据。在器官发生期间通过口服强饲法给怀孕大鼠和兔子施用lorlatinib导致畸形，植入后损失增加和母体暴露中的流产，其等于或小于人类暴露，推荐剂量为mg每日一次基于AUC（见数据）。建议孕妇对胎儿有潜在风险。

在美国一般人群中，临床认可的妊娠中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物数据在大鼠和兔子中进行初步的胚胎-胎儿发育研究，研究在器官形成期间给予洛拉替尼。在兔子中，洛丽铂给药导致流产和15mg/kg剂量的完全丧失（约为人体暴露量的倍，推荐剂量为mg）或更高。剂量为4mg/kg（推荐剂量为mg时人体暴露的约0.6倍），毒性包括植入后损失和畸形，包括肢体旋转，肾脏畸形，半球形头部，高弓形腭和扩张。脑室。在大鼠中，在4mg/kg的剂量（约mg的推荐剂量的人暴露的约5倍）或更高剂量下，给予洛瑞铂导致完全丧失妊娠。剂量为1毫克/千克（约等于毫克推荐剂量的人体暴露量），植入后丢失增加，胎儿体重减少，包括胃痉挛，四肢旋转，数字和血管异常在内的畸形。

8.2哺乳期

风险小结

没有关于人乳汁或动物乳中洛洛铂或其代谢物的存在或其对母乳喂养婴儿或产奶量的影响的数据。由于母乳喂养婴儿可能出现严重的不良反应，因此指导女性在使用LORBRENA治疗期间不要进行母乳喂养，并在最终剂量后7天内进行母乳喂养。

8.3生殖潜力的雌性和雄性

妊娠试验

在开始LORBRENA之前验证具有生殖潜力的雌性的妊娠状态[见特殊人群中的使用（8.1）]。

避孕

当给予孕妇时，LORBRENA会对胎儿造成伤害[见特殊人群中的使用情况（8.1）]。

女性

建议具有生殖潜力的女性患者在LORBRENA治疗期间使用有效的非激素避孕药，并在最终剂量后至少6个月。建议具有生殖潜力的女性使用非激素避孕方法，因为LORBRENA可以使激素避孕药无效[见药物相互作用（7.2）]。

男性

根据遗传毒性结果，建议男性与具有生殖潜力的女性伴侣在LORBRENA治疗期间使用有效避孕药，并在最终剂量后至少3个月[见非临床毒理学（13.1）]。

不孕不育

男性

根据动物研究的结果，LORBRENA可能会暂时损害男性的生育能力[见非临床毒理学（13.1）]。

8.4儿科用途

LORBRENA在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

8.5老年人使用

在研究B7461中的名患者中，每天一次口服mgLORBRENA，18％的患者年龄在65岁或以上。虽然数据有限，但在65岁或以上的患者和年轻患者之间没有观察到安全性或有效性的临床重要差异。

8.6肝功能损害

对于轻度肝功能损害（总胆红素≤正常上限[ULN]，ASTULN或总胆红素1至1.5×ULN与任何AST），不建议剂量调整。尚未确定中度或重度肝功能损害患者的推荐剂量LORBRENA[见临床药理学（12.3）]。

8.7肾功能损害

对于轻度或中度肾功能不全的患者，建议不进行剂量调整（Cockcroft-Gault估计肌酐清除率[CLcr]为30至89mL/min）。尚未确定严重肾功能不全患者的推荐剂量LORBRENA[见临床药理学（12.3）]。

LORBRENA（lorlatinib）是口服给药的激酶抑制剂。分子式为C21H19FN6O2（无水形式），分子量为.41道尔顿。化学名为（10R）-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-4,8-甲苯并吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并恶二唑环三嗪-3-甲腈。

Lorlatinib是一种白色至灰白色粉末，pKa为4.92。洛林匹齐在水性介质中的溶解度在pH2.55至pH8.02的范围内从32.38mg/mL降至0.17mg/mL。在pH9下的分配系数（辛醇/水）的对数是2.45。

LORBRENA以含有25mg或mglorlatinib的片剂形式提供，含有以下非活性成分：微晶纤维素，无水磷酸氢钙，羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁。薄膜包衣含有羟丙基甲基纤维素（HPMC）/羟丙甲纤维素，乳糖一水合物，聚乙二醇/聚乙二醇（PEG），三醋精，二氧化钛，氧化铁铁/氧化铁黑和氧化铁红。

12临床药理学

12.1作用机制

Lorlatinib是一种激酶抑制剂，具有抗ALK和ROS1的体外活性以及TYK1，FER，FPS，TRKA，TRKB，TRKC，FAK，FAK2和ACK。Lorlatinib显示出针对ALK酶的多种突变形式的体外活性，包括在克唑替尼和其他ALK抑制剂的疾病进展时在肿瘤中检测到的一些突变。

在皮下植入含有ALK变体1或ALK突变的EML4融合体的肿瘤的小鼠中，包括在ALK抑制剂疾病进展时在肿瘤中检测到的GR和IT突变，给予洛拉替尼导致抗肿瘤活性。Lorlatinib还显示出在用EML4-ALK驱动的肿瘤细胞系颅内植入的小鼠中的抗肿瘤活性和延长的存活。洛瑞铂在体内模型中的总体抗肿瘤活性是剂量依赖性的并且与ALK磷酸化的抑制相关。

12.2药效学

暴露-反应关系

根据研究B7461的数据，在推荐剂量下达到的稳态暴露中观察到3级或4级高胆固醇血症和任何3级或4级不良反应的暴露-反应关系，发生不良反应的可能性更高。增加洛瑞铂的暴露量。

心脏电生理学

在名接受LORBRENA推荐剂量mg每日一次并且在B7461研究中进行

ECG测量的患者中，PR间期的最大平均变化为16.4ms（双侧90％置信区间[CI]

19.4ms）。在基线PR间期ms的例患者中，14％的患者在开始LORBRENA后PR间期延长≥ms。PR间期的延长以浓度依赖性方式发生。1％的患者发生房室传导阻滞。

在研究B7461的活动估计部分中以推荐剂量接受LORBRENA的名患者中，未检测到QTcF间隔（即20ms）中从基线开始的大的平均增加。

12.3药代动力学

稳态LORBRENA最大血浆浓度（Cmax）按比例增加，并且AUC在每天一次口服10mg至mg的剂量范围内（推荐剂量的0.1至2倍）比例地略微增加。在推荐剂量下，癌症患者的平均值（变异系数[CV]％）Cmax为ng/mL（42％），AUC0-24h为ng·h/mL（39％）。与单剂量相比，Lorlatinib口服清除率在稳态下增加，表明自诱导。

吸收

单次口服mg剂量后lorlatinibTmax中位数（0.5至4小时）和稳定状态下

每日口服mg后2小时（0.5至23小时）。

与静脉内给药相比，口服给药后的平均绝对生物利用度为81％（90％CI75.7％，86.2％）。

食物的影响

施用LORBRENA与高脂肪，高热量的膳食（约0卡路里，来自蛋白质的卡路里，来自碳水化合物的卡路里，以及来自脂肪的至卡路里）对洛林匹齐药代动力学没有临床意义的影响。

分布

在体外，lorlatinib以2.4μM的浓度与血浆蛋白结合66％。血液与血浆的比率为0.99。单次静脉内剂量后，平均（CV％）稳态分布容积（Vss）为L（28％）。

消除

单次口服mg剂量的LORBRENA后，LORBRENA的平均血浆半衰期（t1/2）为

24小时（40％）。单次口服mg剂量后平均口服清除率（CL/F）为11L/h（35％），并且在稳态下增加至18L/h（39％），表明自诱导。

代谢

在体外，lorlatinib主要由CYP3A4和UGT1A4代谢，CYP2C8，CYP2C19，CYP3A5

和UGT1A3的贡献较小。

在血浆中，由于lorlatinib的酰胺和芳香醚键的氧化裂解而产生的lorlatinib的苯甲酸代谢物（M8）占人[14C]质量平衡研究中循环放射性的21％。氧化裂解代谢物M8在药理学上无活性。

排泄

在单次口服mg剂量的放射性标记的lorlatinib后，在尿液中回收48％的放射性（1％未改变）和41％的粪便（约9％未改变）。

特定人群

根据年龄（19至85岁），性别，种族/种族，体重，轻度至中度肾功能损害（CLcr

30至89mL/min），轻度肝功能损害（总胆红素≤），未观察到lorlatinib药代动力学的临床意义差异ULN和ASTULN或总胆红素1.5×ULN和任何AST），或CYP3A5和CYP2C19的代谢物表型。中度至重度肝损伤或严重肾功能损害对洛立铂药代动力学的影响尚不清楚[见特殊人群中使用（8.6,8.7）]。

药物相互作用研究

临床研究

CYP3A诱导剂对Lorlatinib的影响：

12名健康受试者接受利福平，一种强效CYP3A诱导剂，也可激活PXR，mg，每日一次，持续8天（第1天至第8天），单次口服mg剂量的LORBRENA，第8天。利福平与LORBRENA共同给药降低了平均值。lorlatinibAUCinf为85％，Cmax为76％。ALT或AST，2至4级在3天内发生增加。4级ALT或AST升高发生率为50％，3级ALT或AST升高发生率为33％，2级ALT或AST升高发生率为8％。ALT和AST在7至34天内恢复到正常范围内（中位数15天）。伴随使用中度CYP3A诱导剂对洛林匹齐药代动力学的影响或伴随使用中度CYP3A诱导剂的肝毒性风险尚不清楚[见药物相互作用（7.1）]。

强CYP3A抑制剂对Lorlatinib的影响：

强效CYP3A抑制剂伊曲康唑使单次口服毫克LORBRENA的AUCinf增加42％，Cmax增加24％[见药物相互作用（7.1）]。lorlatinib对CYP3A底物的影响：LORBRENAmg每日口服一次，持续15天，AUCinf降低64％，Cmax降低50％，单次口服2mg咪达唑仑（敏感CYP3A底物）[见药物相互作用（7.2）]。

减酸剂对Lorlatinib的影响

同时使用质子泵抑制剂雷贝拉唑对洛立利非药代动力学没有临床意义的影响。

体外研究

LORBRENA对CYP酶的影响：

体外研究表明，lorlatinib是一种时间依赖性抑制剂，也是CYP3A的诱导剂，它可以激活PXR，体内的净效应是诱导的。Lorlatinib诱导CYP2B6并激活人组成型雄甾烷受体（CAR）。Lorlatinib和主要的循环代谢产物M8不抑制CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19和CYP2D6。M8不抑制CYP3A。

M8不诱导CYP1A2，CYP2B6和CYP3A。

LORBRENA对UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）的影响：

Lorlatinib和M8不抑制UGT1A1，UGT1A4，UGT1A6，UGT1A9，UGT2B7和UGT2B15。LORBRENA对转运蛋白的影响

Lorlatinib抑制P-糖蛋白（P-gp），有机阳离子转运蛋白（OCT）1，有机阴离子转运蛋白（OAT）3，多药和毒素挤出（MATE）1和肠乳腺癌耐药蛋白（BCRP）。Lorlatinib不抑制有机阴离子转运多肽（OATP）1B1，OATP1B3，OAT1，OCT2，MATE2K和全身BCRP。M8不抑制P-gp，BCRP，OATP1B1，OATP1B3，OAT1，OAT3，OCT1，OCT2，MATE1和MATE2K。

13.1致癌作用，诱变，生育能力受损未对洛立铂进行致癌性研究。

Lorlatinib在人淋巴母细胞样TK6细胞的体外测定中是致气的，并且在大鼠骨髓中体内微核形成阳性。洛丽铂在体外细菌回复突变（Ames）测定中没有诱变性。没有使用lorlatinib进行专门的生育研究。男性生殖器官的发现发生在重复剂量毒性研究中，包括较低的睾丸，附睾和前列腺重量;睾丸管状变性/萎缩;前列腺萎缩;和/或大鼠和狗中分别以15mg/kg/天和7mg/kg/天的附睾炎症（分别为基于AUC的mg推荐剂量的人暴露的约8倍和2倍）。对男性生殖器官的影响是可逆的。

13.2动物毒理学和/或药理学

动物出现腹部膨胀，皮疹，胆固醇和甘油三酯增加。这些发现伴随着肝脏中胆管的增生和扩张以及15mg/kg/天的大鼠胰腺的腺泡萎缩以及2mg/kg/天的狗的腺泡萎缩（分别约为8和0.5倍，基于AUC，推荐剂量为mg的人体暴露。所有影响在恢复期内都是可逆的。

14.1ALK阳性转移性NSCLC以前用ALK激酶抑制剂治疗

LORBRENA的疗效在ALK阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者亚组中得到证实，该患者先前接受了一种或多种ALK激酶抑制剂治疗，这些抑制剂参加了非随机，剂量范围和活动估计，多组，多中心研究（研究B7461;NCT）。根据实体瘤反应评估标准（RECIST）1.1版（v1.1），ECOG表现状态0至2，以及记录的ALK重排，要求该亚组患者至少有1例可测量靶病变的转移性疾病。通过荧光原位杂交（FISH）测定或通过免疫组织化学（IHC）测定肿瘤组织，并且每天一次口服LORBRENAmg。患有无症状CNS转移的患者，包括在研究开始前2周内使用稳定或减少类固醇的患者，符合条件。患有严重，急性或慢性精神疾病（包括自杀意念或行为）的患者被排除在外。此外，对于ALK阳性转移性NSCLC患者，为每个单独的队列指定了先前治疗的程度和类型（参见表4）。根据RECISTv1.1，主要疗效结果指标是总体反应率（ORR）和颅内ORR，由独立中央评估委员会（ICR）委员会评估。数据汇集在表4中列出的所有亚组中。其他疗效结果测量包括响应持续时间（DOR）和颅内DOR。

表4中的亚组共招募了名患者。表4中提供了先前治疗的类型和程度的患者分布。所有名患者的人口统计学特征为：59％女性，51％白人，34％亚洲人，中位年龄为53岁（29至85岁），18％的患者≥65岁。96％的患者在基线时的ECOG表现状态为0或1。所有患者均有转移性疾病，95％患有腺癌。69％的患者存在由ICR确定的脑转移;其中，60％曾接受过大脑放射治疗，60％（n=89）每次ICR有可测量的疾病。

根据RECISTv1.1对CNS中基线可测量病变的研究B7461中89名患者亚组的颅内ORR和CNS转移反应持续时间的评估总结在表6中。其中56名（63％）患者接受过大脑放射治疗，包括42名患者（47％）在开始使用LORBRENA治疗前至少6个月完成脑放射治疗。

在先前治疗定义的亚组中进行的探索性分析中，对LORBRENA的反应率为：

例接受克唑替尼和至少一种其他ALK抑制剂治疗的患者ORR=39％（95％CI：30,48），有或没有化疗前；

13例接受alectinib作为唯一ALK抑制剂的患者ORR=31％（95％CI：9,61），有或没有化疗前；

13例接受ceritinib作为唯一ALK抑制剂的患者的ORR=46％（95％CI：19,75），有或没有化疗前。

储存在20oC至25oC（68oF至77oF）;允许的偏移在15oC至30oC（59oF至86oF）之间。

17患者咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（患者信息）。

伴随使用强CYP3A诱导剂的严重肝毒性风险

通过伴随使用强CYP3A诱导剂，告知患者潜在的肝毒性风险。

建议患者告知他们的医疗服务提供者他们正在服用的所有药物，包括处方药，非处方药，维生素和草药产品（例如圣约翰草）[见警告和注意事项（5.1）]。

中枢神经系统（CNS）效应

建议患者在出现新的或恶化的中枢神经系统症状时通知其医务人员[见警告和注意事项（5.2）]。

高脂血症

告知患者在治疗期间将监测血清胆固醇和甘油三酯。建议患者可能需要开始或增加降脂药的剂量[见警告和注意事项（5.3）]。

房室（AV）阻滞

告知患者AV阻滞的风险。建议患者立即联系其医务人员，报告新的或恶化的心脏症状[见警告和注意事项（5.4）]。

间质性肺病（ILD）/肺炎

告知患者严重的ILD/肺炎的风险。建议患者立即联系其医务人员，报告新的或恶化的呼吸道症状[见警告和注意事项（5.5）]。

胚胎-胎儿毒性

告知女性对胎儿有潜在风险的生殖潜力。建议女性告知其医疗保健提供者已知或疑似怀孕[见警告和注意事项（5.6），特殊人群中的使用情况（8.1）]。

建议具有生殖潜力的雌性在LORBRENA治疗期间使用有效的非激素避孕药，并在最终剂量后至少6个月[见特殊人群中的使用（8.3）]。

建议具有生殖潜力的女性伴侣的男性患者在LORBRENA治疗期间使用有效避孕药，并在最终剂量后至少3个月[见特殊人群使用（8.3），非临床毒理学（13.1）]。

哺乳期

建议女性在LORBRENA治疗期间不要进行母乳喂养，最后一次给药后7天[见特殊人群使用情况（8.2）]。

不孕不育

为LORBRENA可能暂时损害生育能力的雄性生殖潜力提供建议[见特殊人群中的使用（8.3），非临床毒理学（13.1）]。

关于LORBRENA，我应该了解哪些最重要的信息？

LORBRENA可能会导致严重的副作用，包括：与其他药物相互作用导致的肝脏问题。

重要的是要知道LORBRENA不应该服用哪些药物。

大脑（中枢神经系统[CNS]）功能的问题。

许多患者出现脑功能问题，包括思维问题（如健忘或困惑），情绪（如抑郁），言语，看到或听到不真实（幻觉）的事情，以及用LORBRENA治疗期间的癫痫发作。在一些患者中，这些问题非常严重，您的医疗保健提供者可能需要让您停止服用LORBRENA。

血液中胆固醇和甘油三酯（脂质）水平的增加。

大多数患者在用LORBRENA治疗期间血液中的脂质水平会增加。

如果您在使用LORBRENA治疗期间血液中的脂质水平有所增加，您的医疗保健提供者可能需要开始使用药物来降低血糖水平。如果您已经服用药物来降低血液中的血脂水平，您的医疗保健提供者可能需要增加该药物的剂量。

您的医务人员应在开始治疗前，开始治疗后1至2个月以及使用LORBRENA治疗期间进行血液检查以检查血液中的血脂水平。

心脏病

LORBRENA可能导致心跳非常缓慢或异常。您的医务人员应在开始前和使用LORBRENA治疗期间检查您的心律（心电图[EKG]）。如果您感到头晕或晕眩或心跳异常，请立即告诉您的医护人员。在一些患者中，这些问题非常严重，您的医疗保健提供者可能需要让您停止服用LORBRENA或放置心脏起搏器。

肺部问题

LORBRENA可能在治疗期间导致严重或危及生命的肺部肿胀（炎症），从而导致死亡。症状可能类似于肺癌。如果您有任何新的或恶化的肺部疾病症状，包括呼吸困难，呼吸短促，咳嗽或发烧，请立即告诉您的医务人员。在一些患者中，这些问题非常严重，您的医疗保健提供者可能需要让您停止服用LORBRENA。

什么是LORBRENA？

LORBRENA是一种处方药，用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这是由异常的

间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因引起的，并且已经扩散到您身体的其他部位，服用了alectinib或ceritinib，或者服用了克唑替尼和至少一种其他药物来治疗由ALK基因引起的NSCLC，并且他们的NSCLC不再对这些治疗有反应。目前尚不清楚LORBRENA是否对儿童安全有效。

如果您服用某些称为强CYP3A诱导剂的其他药物，请不要服用LORBRENA。

如果您不确定，请向您的医护人员咨询这些药物的清单。在服用LORBRENA之前，请告知您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括：

?您是否正在服用其他药物

?有抑郁症或癫痫发作的情况

?您的血液中含有高浓度的胆固醇或甘油三酯

?您的心跳有问题

?有肺部或呼吸问题

?怀孕或计划怀孕。LORBRENA可以伤害未出生的婴儿。

在您开始使用LORBRENA治疗之前，您的医疗保健提供者将进行妊娠试验。

如果您怀孕或在LORBRENA治疗期间认为您可能怀孕，请立即告诉您的医护人员。能够怀孕的女性应在LORBRENA治疗期间使用有效的非激素避孕措施，并在LORBRENA最终剂量后至少6个月使用。

?避孕药

如果在LORBRENA治疗期间使用，（口服避孕药）和其他激素避孕形式可能无效。在此期间，与您的医疗保健提供者讨论适合您的避孕选择。女性伴侣能够怀孕的男性应在LORBRENA治疗期间使用有效的避孕措施，并在LORBRENA最终剂量后至少3个月使用。

?是母乳喂养还是计划母乳喂养。目前尚不清楚LORBRENA是否会进入您的母乳。在用LORBRENA治疗期间和最终剂量后7天不要母乳喂养。与您的医疗保健提供者讨论在此期间喂养宝宝的最佳方法。告诉您的医护人员您服用的所有药物，包括处方药，非处方药，维生素和草药补充剂。

我该怎么服用LORBRENA？

完全按照您的医疗服务提供者的要求服用LORBRENA。除非医务人员告诉您，否则不要改变剂量或停止服用LORBRENA。

?如果您出现副作用，您的医务人员可能会改变您的剂量，暂时停止或永久停止使用LORBRENA治疗。

?整个吞下LORBRENA片剂。不要咀嚼，压碎或分开LORBRENA片剂。如果LORBRENA片剂破损，破裂或不完整，请勿服用。

?每天大约在同一时间服用LORBRENA。

?您可以带或不带食物服用LORBRENA。

?如果您错过了剂量，请在记住后立即服用。但是，如果接近下次给药的时间（4小时内），请定期服用下一剂。

?如果您在服用一剂LORBRENA后呕吐，请不要服用额外的剂量。定期服用下一剂。

LORBRENA有哪些可能的副作用？

LORBRENA最常见的副作用包括：

?手臂，腿部，手部和脚部肿胀（水肿）

?关节或手臂麻木和刺痛感腿（周围神经病）

?思维困难或困惑

?呼吸困难

?疲倦（疲劳）

?体重增加

?关节疼痛

?情绪变化，感到悲伤或焦虑

?腹泻

LORBRENA可能导致男性生育能力下降。在男性中，这可能会影响您生育孩子的能力。如果您对生育能力有疑虑，请咨询您的医疗保健提供者。这些并非LORBRENA的所有副作用。有关更多信息，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。

我应该如何储存LORBRENA？

将LORBRENA储存在室温68°F至77°F（20°C至25°C）之间。将LORBRENA和所有药物放在儿童接触不到的地方。有关安全有效使用LORBRENA药物的一般信息有时用于患者信息手册中列出的目的之外的其他目的。不要将LORBRENA用于未规定的条件。不要将LORBRENA给予其他人，即使他们有与您相同的症状。它可能会伤害他们。您可以向您的医疗保健提供者或药剂师咨询有关为健康专业人士撰写的LORBRENA的更多信息。

LORBRENA的成分是什么？

活性成分：lorlatinib；非活性成分：微晶纤维素，无水磷酸氢钙，羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁。薄膜包衣包含：羟丙基甲基纤维素（HPMC）/羟丙甲纤维素，乳糖一水合物，聚乙二醇/聚乙二醇（PEG），甘油三乙酸酯，二氧化钛，氧化铁铁/黑色化铁和氧化铁红。