易瑞沙（吉非替尼）说明书制造商阿斯利康AstraZeneca成份吉非替尼Gefitinib适应症本品单药适用于表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFRTK）基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗（见）。两个大型的随机对照临床试验结果证明：吉非替尼联合含铂化疗方案一线治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）未显示出临床获益，所以不推荐此类联合方案作为一线治疗。本品单药适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。既往化学治疗主要指铂剂或多西他赛治疗。该适应症主要基于：1）大规模随机对照研究（INTEREST）中显示出的吉非替尼对于总体人群的疗效不劣于多西他赛；2）大规模安慰剂对照临床试验（ISEL）预设亚洲亚组的生存优势（注：该试验总体人群中未显示改善疫病相关症状和延长生存期）；3）中国非对照临床试验的生存数据而确立的。对于EGFR突变型或野生型亚组人群的作用差别尚需进一步研究证实（见）。目前尚未获得一线化疗后未进展患者试验吉非替尼维持治疗的大规模确证性临床研究证据。建议经治医生根据患者自身状况综合考虑治疗选择。用法用量本品的推荐剂量为mg（1片），1日1次，口服，空腹或与食物同服。如果漏服本品1次，应在患者记起后尽快服用。如果距离下次服药时间不足12小时，则患者不应再服用漏服的药物。患者不可为了弥补漏服的剂量而服用加倍的剂量（1次服用2倍剂量）。当不能整个片剂给药时，例如患者只能吞咽液体，可将片剂分散于水中。片剂应分散于半杯饮用水中（非碳酸饮料）无需压碎，搅拌至完全分散（约需15分钟），即刻饮下药液。以半杯水冲洗杯子，饮下洗液。也可通过鼻胃管给予该药液。无需因下述情况不同调整给药剂量：年龄，体重，性别，种族，肾功能，因肝转移而引起的中至重度肝功能损害。剂量调整：当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可通过短期暂停治疗（最多14天）解决，随后恢复每天mg的剂量（见）。儿童中使用：目前尚无本品用于儿童或青少年患者安全性与疗效的资料，故不推荐使用。药物过量对于服用过量本品还没有专门的治疗方法，对于药物过量引起的不良反应应给予对症处理，特别是严重腹泻应按临床指征管理。在I期临床试验中，少量患者服用到每天mg的剂量，观察到一些不良反应的发生频率增加和严重程度升高，主要是腹泻和皮疹。在一个研究中少量病人每周接受-mg剂量的治疗。该研究中吉非替尼暴露量不随着剂量的增加而增加，不良反应主要为轻度到中度严重性，与吉非替尼已知的安全性特性一致。禁忌已知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重超敏反应者禁用。注意事项当考虑本品用于晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗时，推荐对所有患者的肿瘤组织进行EGFR突变检测。在评价患者的突变状态时，需要选择经过良好验证的可靠的方法，以尽量减少假阴性或假阳性结果的可能。[本品临床试验（IPASS）中使用DxSEGFR29突变检测剂盒测试（见）]。非吸烟、组织学类型为肺癌、女性或亚裔更可能从本品的治疗中获益。这类临床特点也和较高的肿瘤EGFR突变阳性率相关。观察到接受本品治疗的患者发生间质性肺病，可急性发作，有死亡病例报告（见）。如果患者呼吸道症状恶化，如呼吸困难，咳嗽，发热，应中断本品治疗，立即进行检查。当证实有间质性肺病时，应停止使用本品，并对患者进行相应的治疗。一项在日本进行的流行病学病例对照研究中，对接受本品或化疗的名非小细胞肺癌患者进行为期12周的随访，确定了以下出现间质性肺病的高风险因素（不考虑患者接受的本品还是化疗）：吸烟，较差的体力状态（PS≥2），在CT扫描上正常肺组织覆盖范围≤50%，距非小细胞肺癌诊断时间较短（6个月），原有间质性肺炎，年龄较大（≥55岁），伴有心脏疾病。两治疗组中发展为ILD的患者，如具有以下危险因素则死亡率增加：吸烟、在CT扫描上正常肺组织减少≤50%、原有间质性肺炎、年龄较大（≥65岁），病灶与胸膜粘连（≥50%）。已观察到肝功能检查异常（包括丙氨酸转氨酶升高，天冬氨酸转氨酶升高，胆红素升高）（见），偶见有表现为肝炎。已有肝衰竭的个例报告，其中某些是致死性病例。因此，建议定期检查肝功能。肝转氨酶轻中度升高的患者应慎用本品。如果肝转氨酶升高加重，应考虑停药。在本品的临床试验中有脑血管事件的报告，但与本品的关系未确定。诱导CYP3A4活性增加的物质可增加本品的代谢，降低本品的血浆浓度。因此当本品与CYP3A4诱导剂（如苯妥英、卡马西平、利福平、巴比妥盐类或圣约翰草）联合使用时，可能降低本品疗效（见）。已报道在服用华法林的一些患者中出现INR（InternationalNormalisedRatio，国际标准化比率）升高及/或出血事件（见）。服用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间或INR的改变。能显著而持续升高胃pH的药物，可能降低吉非替尼的平均血浆浓度从而可能降低吉非替尼疗效（见）。应告诫患者当以下情况加重时即刻就医：任何眼部症状；严重或持续的腹泻、恶心、呕吐或厌食。这些症状应按临床需要进行处理（见）。随机对照试验证明，在晚期非小细胞肺癌患者中将本品和以铂类为基础的标准两药联合化疗方案合用，不会有额外的益处。在一项对儿科患者进行本品和放疗治疗的I/II期临床研究中，45名入选患者（这些患者为新诊断出脑干神经胶质瘤或未完全切除的幕上恶性神经胶质瘤）中，发生4例（1例死亡）中枢神经系统出血。在一项单用本品治疗的临床研究中，1位患有室管膜瘤的儿童也出现了中枢神经系统出血。没有证据证明接受本品治疗的成年NSCLC患者的脑出血风险增高。在II期临床研究中，将本品与长春瑞滨同时使用，显示本品可能会加剧长春瑞滨引起的中性粒细胞减少的作用。有消化道穿孔的个例报道，涉及的患者本身包含相关风险因素（如同时服用类固醇药物、非甾体类抗炎药；消化道基础疾病、溃疡、年龄、吸烟史、穿孔部位的肠道转移肿瘤）。但是与吉非替尼的因果关系尚未建立。对驾驶及操纵机器能力的影响：在本品治疗期间，可出现虚弱的症状，出现这些症状的患者在驾驶或操纵机器时应给予提醒。儿童用药目前尚无本品用于儿童或青少年患者安全性与疗效的资料，故不推荐使用。老年用药见。孕妇及哺乳期妇女用药妊娠期使用：目前尚无本品用于妊娠期女性的资料。在器官发生期给予可产生母体毒性剂量的吉非替尼，在大鼠中可观察到成骨不全的发生率升高，在家兔中可观察到胎儿体重下降。在大鼠中未观察到畸型，仅在产生严重母体毒性的剂量下可在家兔中观察到畸型。在接受本品治疗期间，要劝告育龄女性避免妊娠。哺乳期使用：在接受本品治疗期间，应建议哺乳母亲停止母乳喂养。目前尚无本品用于哺乳期女性的资料。尚不知吉非替尼或其代谢产物是否会分泌入人乳，但当给予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼（按体表面积计为临床用药剂量的0.2倍），吉非替尼及某些代谢产物广泛分泌入乳汁。在大鼠妊娠及分娩期间给予吉非替尼20mg/kg/天（按体表面积计为临床用药剂量的0.7倍）的剂量，可减少幼鼠的存活率。不良反应最常见（发生率20%以上）的药物不良反应（ADRs）为腹泻和皮肤反应（包括皮疹、痤疮、皮肤干燥和瘙痒），一般见于服药后的第1个月内，通常是可逆性的。大约10%的患者出现严重的药物不良反应（通用毒性评价标准（CTC）3或4级）。因ADR停止治疗的患者有约3%。下面列出了相关不良反应发生频率的分类，这类数据来自III期临床试验ISEL、INTEREST和IPASS的汇总数据集（例吉非替尼治疗的患者）。频率的分类没有考虑对照组报告的事件率，或研究者判断是否与试验药物相关。与实验室检查异常相关的不良反应的发生率，是基于相关的化验指标与基线相比变化程度达到或超过2个CTC级别的患者。各身体系统发生的不良事件按发生频率以降序排列（十分常见：≥10%；常见：≥1%且10%；偶见：≥0.1%且1%；罕见：≥0.01%且0.1%；极罕见：0.01%）。按照系统/器官的发生率列出不良反应：消化系统：十分常见腹泻，主要为轻度或中度（CTC1或2级），少有重度（CTC3或4级）；恶心，主要为轻度（CTC1级）；呕吐，主要为轻度或中度（CTC1或2级）；口炎，多为轻度（CTC1级）。常见继发于腹泻，恶心，呕吐或厌食的脱水；口干（该事件可与本品的其他干燥反应，主要为皮肤干燥反应，伴随发生），主要为轻度（CTC1级）。偶见胰腺炎。肝胆系统：十分常见丙氨酸转氨酶升高，主要是轻度至中度。常见天冬氨酸转氨酶升高，主要是轻度至中度；总胆红素升高，主要是轻度至中度。偶见肝炎（包括肝衰竭的个例报告，其中某些是致死性病例）。皮肤及皮下组织异常：十分常见皮肤反应，主要为轻度或中度（CTC1或2级）脓疱疹，在红斑的基础上有时伴皮肤干燥发痒及皲裂。常见指甲异常；脱发。偶见过敏反应（在ISEL，INTEREST和IPASS研究的汇总分析中过敏反应的总的发生率为1.5%（36例患者）。36个患者中的14例被排除在报告的发生率之外，因为这些报告在病因学上被证实不属于过敏反应，或者其过敏反应是由于其他药物引起），包括血管性水肿和荨麻疹。罕见大疱状况，包括中毒性表皮坏死松解症，Stevens-Johnson综合征和多形性红斑；皮肤血管炎。代谢和营养紊乱：十分常见厌食，轻度和中度（CTCl或2级）。全身性疾病及给药部位反应：十分常见虚弱，多为轻度（CTCl级）。常见发热。眼科：常见结膜炎，眼睑炎和眼干（该事件可与本品的其他干燥反应，主要为皮肤干燥反应，伴随发生），主要为轻度（CTC1级）。偶见可逆的角膜糜烂，有时伴睫毛生长异常。血管系统：常见出血，如鼻出血和血尿。呼吸：常见间质性肺病（ILD），常较严重（CTC3或4级）级，已有致死性病例的报道。肾脏和泌尿系统：常见无症状的血肌酐实验室值升高；蛋白尿。间质性肺病：一项双盲的Ⅲ期临床研究中（ISEL），比较本品加最佳治疗（BSC）与安慰剂加BSC用于在既往接受过1个或2个化疗方案，且对最近的治疗无效或不耐受的局部晚期NSCLC患者（例患者），间质性肺病型事件的发生率在总体人群中相似，两治疗组均为约1%。绝大多数报道的间质性肺病型事件均来自亚裔人群，接受本品或安慰剂治疗的亚裔人群患者中，间质性肺病的发生率相似，分别为约3%和4%。1例间质性肺病型事件导致死亡，为接受安慰剂治疗的患者。在日本的上市后药物监测研究中（名患者），报道的接受本品治疗的患者间质性肺病型事件的发生率为5.8%。一项在日本的非小细胞肺癌患者中进行的流行病学病例对照研究中，12周随访时间内间质性肺病的累积发生率的原始数据（未根据患者特征的不均衡而调整），接受本品的患者为4.0%，接受化疗的患者为2.1%；与接受化疗相比，接受本品治疗发生间质性肺病的校正比值比为3.2（95%的可信区间为1.9-5.4）。相对于化疗而言，使用本品发生间质性肺病的风险升高，这主要见于治疗的前四周（校正比值比为3.8,95%的可信区间为1.9-7.7），此后的相对风险较低（校正比值比为2.5，95%的可信区间为1.1-5.8）。在一项比较本品与卡铂/紫杉醇二联化疗用于一线治疗选择性的晚期NSCLC亚洲患者（例）的Ⅲ期开放临床试验中（IPASS），ILD型事件的发生率在吉非替尼治疗组为2.6%，卡铂/紫杉醇治疗组为1.4%。在该项临床研究的中国患者中，吉非替尼治疗组发生1例ILD型事件，为0.5%，卡铂/紫杉醇治疗组发生4例，为2.2%。药物相互作用对人肝微粒体进行的体外试验证实，吉非替尼主要通过肝细胞色素P-系的CYP3A4代谢。所以吉非替尼可能会与诱导、抑制或为同一肝酶代谢的药物发生相互作用。动物研究表明，吉非替尼很少有酶诱导作用，体外研究显示吉非替尼可有限地抑制CYP2D6。以下列出了与吉非替尼产生或可能产生有临床意义地药物相互作用地药物或药物类别：影响吉非替尼的药物：已证明的相互作用-抑制CYP3A4的药物：在健康志愿者中将吉非替尼与伊曲康唑（一种CYP3A4抑制剂）合用，吉非替尼的平均AUC升高80％。由于药物不良反应与剂量及暴露量相关，该升高可能有临床意义。虽然未进行与其他CYP3A4抑制剂相互作用的研究，但这一类药物如酮康唑，克霉唑，利托那韦同样可能抑制吉非替尼的代谢。升高胃pH值的药物：在一项健康志愿者中进行临床研究，表明与剂量达到能明显持续升高胃pH至≥5的雷尼替丁合用，可使吉非替尼的平均AUC降低47%，这可能降低吉非替尼疗效。利福平：在健康志愿者中将吉非替尼与利福平（已知的强CYP3A4诱导剂）同时给药，吉非替尼的平均AUC降低83%。理论上可能有相互作用的药物-其他CYP3A4诱导剂：诱导CYP3A4活性的物质可增加吉非替尼的代谢并降低其血浆浓度。因此，与CYP3A4诱导剂(如苯妥因、卡马西平、巴比妥类或圣约翰草)合用可降低疗效。吉非替尼对其他药物的作用：已证明的相互作用-通过CYP2D6代谢的药物：在一项临床试验中，吉非替尼与美托洛尔（一种CYP2D6酶底物）合用，使美托洛尔的暴露量升高35%，这被认为不具有临床相关性。吉非替尼与其他由CYP2D6代谢的药物同服，可能会升高后者的血药浓度。理论上可能有相互作用的药物-华法林：虽然迄今尚未进行正规的药物相互作用研究，在一些服用华法林的患者中报告了INR增高和/或出血事件。服用华法林的患者应定期监测其凝血酶原时间或INR的改变（见）。-长春瑞滨：在II期临床研究中，将本品与长春瑞滨同时服用，显示本品可能会加剧长春瑞滨引起的中性白细胞减少作用。贮藏/有效期30°C以下保存。有效期24个月。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇


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