瑞戈非尼片

拜万戈/Stivarga

RegorafenibTablets

瑞戈非尼为40mg，淡红色，椭圆形，薄膜包衣片剂，药片两侧分别印有‘BAYER’和‘40’。

①结直肠癌:拜万戈获批用于治疗既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者。

②胃肠间质瘤:拜万戈获批用于治疗既往接受过甲磺酸伊马替尼及苹果酸舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性的胃肠间质瘤患者。

③肝癌:拜万戈获批用于治疗既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞肝癌。

推荐剂量：推荐服用拜万戈的剂量为mg（4x40mg），口服，1日1次，28天为1个周期，每个周期的第1-21天服药。持续治疗直至患者出现疾病进展或不可耐受的毒性反应。

在每天同一时间段服药拜万戈。在低脂饮食（热量低于卡路里，脂肪含量30%）后服用[见临床药理学（12.3）]，以温开水送服。若前1天漏服，第2天无需补服前1天的药量。

剂量调整：如果需要调整剂量，每次减量40mg（1片）；推荐的拜万戈每日最低剂量为80mg。

①出现以下情况时需中止拜万戈治疗：

★再次出现2度的手足皮肤反应（HFSR）[手足综合症（PPES）]或调整剂量后一周内HFSR无缓解；3度的HFSR需要停药至少7天

★有症状的2度高血压

★3-4度的任意不良反应

★任意级别的感染加重

②出现以下情况时拜万戈需减量至mg：

☆首次出现2度HRSF，无论时间长短

☆除感染以为的其他3-4度不良反应恢复后

☆3度的天冬氨酸转氨酶（AST）／丙氨酸转氨酶（ALT）升高，仅当潜在获益超过肝脏毒性的风险时才考虑继续原来的用药剂量

③出现以下情况时拜万戈需减量至80mg：

★在mg剂量时，再次出现2度HFSR

★在mg剂量时，任意3-4度不良反应恢复后（肝脏毒性或感染除外）

④出现以下情况时需终止拜万戈治疗：

☆不能耐受80mg剂量

☆AST或ALT升高超过正常上限（ULN）的20倍

☆AST或ALT升高超过ULN的3倍且同时伴有胆红素超过ULN2倍

☆在减量至mg剂量时，再次出现AST或ALT升高超过ULN的5倍

☆任意的4度不良反应；仅当潜在获益超过风险时才考虑继续用药

①CYP3A4的强效诱导剂与瑞戈非尼：当拜万戈与CYP3A4的强效诱导剂同时使用时，会降低瑞戈非尼的血药浓度，增加活性代谢产物M-5的血药浓度，另一活性代谢产物M-2的血药浓度无变化[见临床药理学（12.3）]，因此可能降低疗效。应避免拜万戈与CYP3A4的强效诱导剂同时使用（如利福平，苯妥英钠，卡马西平，苯巴比妥，和圣约翰草）。

②CYP3A4的强效抑制剂与瑞戈非尼：当拜万戈与CYP3A4的强效诱导剂同时使用时，会增加瑞戈非尼的血药浓度，降低活性代谢产物M-2和M-5的血药浓度[见临床药理学（12.3）]，可能会增加毒性。应避免拜万戈与CYP3A4的强效抑制剂同时使用（如克拉霉素，西柚汁，伊曲康唑，酮康唑，奈法唑酮，泊沙康唑，泰利霉素，伏立康唑）

③乳腺癌耐药蛋白（BCRP）底物与瑞戈非尼：当拜万戈与CYP3A4的强效诱导剂同时使用时，会增加BCRP底物的血浆浓度[见临床药理学（12.3）]。密切监测患者暴露于BRCP底物相关毒性（如甲氨蝶呤，氟伐他汀，阿托伐他汀）的症状。当上述药物考虑与拜万戈同时使用时，应查阅共存的BCPR底物产品信息。

①Regorafenib是一种多激酶小分子抑制剂，参与正常细胞功能和病理过程，如肿瘤生成，转移，血管生成和肿瘤免疫。

②体内试验显示Regorafenib或者其主要代谢产物M-2及M-5，可抑制RET，VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，KIT，PDGFR-α，PDGFR-β，FGFR1,FGFR2,TIE2,DDR2,Trk2A,Eph2A,RAF-1,BRAF,BRAFVE,SAPK2,PTK5和Ab1和CSF1R的活性。Regorafenib在大鼠肿瘤模型中表现出抗血管生成活性，在小鼠异种移植模型包括结直肠癌、胃肠间质瘤及肝癌中起到抑制肿瘤生长的作用。Regorafenib还在小鼠异种移植模型和人结直肠癌的小鼠原位模型中证实了抗转移活性。

最常见的不良反应(超过20%)为疼痛(包括胃肠道和腹部疼痛)，手足皮肤反应(HFSR)，乏力/疲劳，腹泻，食欲下降/食量减少，高血压，感染，发音困难，高胆红素，发热，黏膜炎，体重减轻，皮疹和恶心。

（1）肝毒性：监测肝功能。暂停、减量或停用STIVARGA取决于其严重程度和持续时间。

（2）感染：对于感染加重或有严重感染的患者，停止使用STIVARGA。

（3）出血：出现严重或威胁生命出血应永久终止STIVARGA治疗。

（4）胃肠道穿孔或瘘管：终止STIVARGA治疗。

（5）皮肤学毒性：据皮肤学毒性严重程度和持续性来确定是否减低或终止STIVARGA治疗。

（6）高血压：对于无法用药物控制高血压应暂停或永久终止STIVARGA。

（7）心脏缺血和梗死：新发或急性心脏缺血/梗死患者暂停STIVARGA，只有急性心脏缺血缓解后可减量继续使用。

（8）可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)：终止STIVARGA治疗。

（9）伤口愈合并发症：术前停止STIVARGA治疗，对伤口裂开患者终止治疗。

（10）胚胎胎儿毒性：致胎儿危害，忠告妇女该药对胎儿的潜在风险。

哺乳的母亲：考虑到药物对母亲的重要性，停止药物或哺乳。

①结直肠癌

◆在一个国际，多中心，随机（2:1），双盲，安慰剂控制的临床研究中，入组了例既往接受过治疗的转移性结直肠癌患者，评估拜万戈的临床疗效和安全性[研究名“转移性结直肠癌患者标准治疗失败后接受瑞戈非尼或安慰剂治疗”（CORRECT）；NCT]。主要的疗效终点指标为总生存（OS）；其他的疗效指标包括无进展生存期（PFS）和总的肿瘤缓解率。

◆患者随机分配至两组，28天为一个治疗周期，在第1-21天分别接受mg瑞戈非尼口服每天治疗（N=）联合最佳支持治疗（BSC）或接受安慰剂联合BSC（N=）。在低脂早餐后（脂肪含量30%）服用拜万戈[见用法和用量（2.1），临床药理学（12.3）]。持续用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

◆患者的基线特征如下：中位年龄61岁，61%为男性患者，78%为白人，所有患者的ECOGPS评分为0-1分。肿瘤类型：结肠癌（65%），直肠癌（29%），结直肠癌（6%）。例（96%）患者既往进行过KRAS检测；例（59%）患者有KRAS突变。既往因为转移性疾病接受系统性治疗的中位治疗线数为3线。所有患者既往治疗过程中接受过氟尿嘧啶，奥沙利铂，和伊立替康为基础的化疗，同时接受了贝伐珠单抗治疗。仅1例KRAS野生型的患者，未接受帕尼单抗或西妥昔单抗治疗。

对比安慰剂联合BSC，拜万戈联合BSC可显著延长患者的总生存（见表7和图1）。

表7:CORRECT研究的疗效数据

A．CI=置信区间

B．分层因素包括：地区和患者诊断为转移性疾病的时间

C．在第二次中期分析时，进行了奥布莱恩-弗莱明边界交叉分析（双侧P值0.）。

图1.总生存的Kaplan-Meier曲线

②胃肠间质瘤

◆在一个国际，多中心，随机（2:1），双盲，安慰剂控制的研究中，入组了例既往接受过甲磺酸伊马替尼及苹果酸舒尼替尼治疗的不可手术切除的，局部晚期或转移性胃肠间质瘤（GIST），评估拜万戈的疗效和安全性[研究名“瑞戈非尼治疗进展型GIST（GRID）”，NCT]。随机分层因素包括既往治疗线数（3线vs.4线或以上）和地区（亚洲vs.世界其他地区）。

◆GRID研究的主要疗效终点指标为无进展生存（PFS），独立评估委员会根据RECIST1.1标准评估，其中淋巴结和骨转移不纳入靶病灶在既往病灶中出现新的小结节定义为疾病进展。主要的次要研究终点为总生存（OS）。

◆患者随机分配至两组，28天为一个治疗周期，在第1-21天分别接受mg瑞戈非尼口服每天治疗（N=）联合最佳支持治疗（BSC）或接受安慰剂联合BSC（N=66）。GRID研究中，患者的中位年龄为60岁，64%为男性患者，68%为白人，所有患者的基线ECOGPS评分都为0分（55%）或1分（45%）。在中心评估患者疾病进展后，进行揭盲，由研究者决定，所有患者都有机会接受拜万戈治疗。安慰剂组和拜万戈组分别有56例（85%）和41例（31%）患者接受了开放的拜万戈治疗。

◆对比安慰剂组，拜万戈可显著延长患者的PFS（见表8和图2）。在预定中期分析的时间（达到最终分析的29%的事件数），两组的总生存无统计学差异。

a分层因素包括：地区和患者诊断为转移性疾病的时间。

bNR：未达到。

图2.GRID研究OFS的Kaplan-Meier曲线

③肝细胞癌（HCC）

◆在一个国际，多中心，随机（2:1），双盲，安慰剂控制的研究中，评估了拜万戈的疗效和安全[研究名“瑞戈非尼用于索拉非尼进展后的肝细胞肝癌”（RESOCRE）；NCT]。研究入组了Child-Pugh分级A级，巴塞罗纳临床肝癌分期B期和C期的成年肝细胞肝癌患者，患者既往接受过索拉非尼治疗进展。既往索拉非尼的中位治疗时间位7.8个月；既往因为毒性反应永久停用索拉非尼治疗的患者和不能耐受索拉非尼mg每天治疗的患者不能入组。

◆患者随机分配至两组，28天为一个治疗周期，在第1-21天分别接受mg瑞戈非尼口服每天治疗联合最佳支持治疗（BSC）或接受安慰剂联合BSC，持续治疗直至疾病进展或患者出现不可耐受的毒性。随机的分层因素包括地区（亚组vs世界其他地区），ECOGPS评分（0vs1分），甲胎蛋白水平（ng/mlvs≥ng/ml），肝外病灶（有vs无），和肉眼血管侵犯（有vs无）。主要的疗效终点指标位总生存（OS）。其他的疗效终点指标包括无进展生存期（PFS），总的肿瘤缓解率（ORR）和疗效持续时间，所有的疗效评价均由研究者根据RECIST1.1标准和HCC改良的RECIST（mRECIST）标准。患者持续接受拜万戈治疗直至出现临床或影像学进展或出现不可耐受的毒性。

◆入组患者的中位年龄位63岁（范围19-85岁）；88%为男性患者；41%为亚裔，36%为白人，21%的患者未报道种族；66%的患者ECOGPS评分为0分，34%为1分；98%的患者Child-Pugh分级为A级，2%为B级。肝硬化的危险因素包括乙型肝炎（38%），饮酒（25%），丙型肝炎（21%），和非酒精性脂肪性肝炎（7%）。81%的患者有肉眼血管侵犯或肿瘤肝外转移。巴塞罗那临床肝癌分期C期和B期的患者分别占87%和13%。所有的患者既往都接受过索拉非尼治疗，61%的患者既往接受过局部经肝动脉栓塞术或灌注化疗。

疗效数据总结见下表9和图3.

表9:RESORCE研究的疗效数据

A．CI=置信区间

B．采用Cox比例风险模型估计，分层因素包括地区，ECOGPS评分，甲胎蛋白水平，有无肝外疾病，有无肉眼可见的血管侵犯。

C．Log-rank检验，分层因素包括地区，ECOGPS评分，甲胎蛋白水平，有无肝外疾病，有无肉眼可见的血管侵犯。

图3.RESORCE研究中的宗生存Kaplan-Meier曲线

低于25℃密封保存。请将药品放置在儿童接触不到的地方。瓶盖中由干燥剂，防止误食。请保持瓶盖紧闭，避免受热及潮湿。

28片/瓶/盒

36个月

BayerAG